30/09/2016

UN INNOVADOR ANTAGONISTA DE SIGMA-1 DE PRIMERA LÍNIA OFEREIX UN PERFIL D’EFICÀCIA ESPERANÇADOR EN EL TRACTAMENT DE LA NEUROPATIA PERIFÈRICA INDUÏDA PER LA QUIMIOTERÀPIA, EL DOLOR NEUROPÀTIC I EL OLOR POSTOPERATORI

La primera presentació en el 16è Congrés Mundial del Dolor dels estudis clínics de fase II duts a terme amb el MR309, posa de manifest els importants efectes beneficiosos d'un nou analgèsic en el tractament dels pacients amb neuropatia perifèrica de diferents etiologies.

· El potent i molt selectiu antagonista de sigma-1 ofereix una nova forma d'enfocar el tractament de la neuropatia induïda per la quimioteràpia i el dolor neuropàtic.

· Donat que el dolor neuropàtic és un dels quadres clínics de dolor més difícils de tractar, el desenvolupament clínic d'un innovador antagonista de sigma-1 de primera línia reflecteix el compromís de Mundipharma per oferir tractaments nous i innovadors als pacients amb dolor.

Les noves dades de l'estudi de fase II presentats per primera vegada en el 16è Congrés Mundial del Dolor han demostrat que l'innovador antagonista de sigma-1 de primera línia MR309 presenta un prometedor perfil d'eficàcia en el tractament de diferents tipus de neuropatia perifèrica. En un estudi fet en pacients amb càncer colorectal tractats amb les pautes terapèutiques habituals basades en l'oxaliplatí, la proporció de pacients que van desenvolupar símptomes neuropàtics prou greus per limitar les seves activitats diàries de cura personal va ser tan sols del 3,0% en el grup MR309, comparat amb el 18,0% en el grup placebo (p=0,046).1

La neuropatia perifèrica induïda per la quimioteràpia (NIQ) és la complicació més prevalent de l'oxaliplatí i un habitual efecte secundari limitant de la dosi que altera la capacitat funcional i redueix la qualitat de vida.2,3,4,5 Malgrat que s'han provat tractaments neuroprotectors contra la NIQ, fins ara cap ha demostrat clarament la seva eficàcia.6,7 Aquest és el primer informe sobre l'eficàcia d'un fàrmac que actua específicament sobre els suposats mecanismes fisiopatològics implicats en la neurotoxicitat i el dolor neuropàtic, i representa un autèntic avenç i una innovació en el camp del desenvolupament dels analgèsics.1

Segons el Dr. Harry Smith, director mèdic de Mundipharma International, "la neuropatia perifèrica induïda per la quimioteràpia és molt difícil d'abordar per l'actual manca de tractaments eficaços. Els resultats d'aquest estudi de fase II indiquen que el MR309 es podria utilitzar com a tractament complementari de les pautes terapèutiques de quimioteràpia basada en l'oxaliplatí. En reduir el risc d'aquests pacients de desenvolupar símptomes neuropàtics greus, el MR309 podria reduir significativament el número de pacients que han de suspendre el tractament amb oxaliplatí".

En un segon estudi, dut a terme en pacients amb dolor neuropàtic post quirúrgic crònic, es van administrar dosis repetides de MR309 que van aconseguir un alleujament del dolor clínicament significatiu.8 El MR309 es va associar amb reduccions estadísticament significatives de la intensitat mitja del dolor en 24 hores i del "pitjor dolor" durant els dies 15 a 28, comparat amb el placebo.8 El percentatge de pacients que van necessitar medicació de rescat va ser superior en el grup placebo que en el grup MR309 en totes les visites durant el tractament de l'estudi, i també en la visita del dia 35 un cop finalitzat el tractament.8 En general, els resultats de la resta de criteris de valoració d'eficàcia basats en escales anàlogues visuals i qüestionaris van mostrar majors reduccions del dolor amb el MR309 que amb el placebo.8

Les anàlisis programades per localització de la cirurgia vam mostrar una millor resposta al MR309 en els pacients amb dolor quirúrgic no raquidi, probablement pel fet que el dolor de les operacions de columna acostuma a ser mixt (i no només neuropàtic).8

El dolor neuropàtic és una manifestació clínica caracteritzada per la presència de dolor espontani continu i fulgurant i per una amplificada resposta al dolor provocada per qualsevol estímul, ja sigui nociu o innocu. 9 Sovint ve acompanyat de complicacions cognitives, de la son i de l'estat d'ànim i pot interferir notablement en la qualitat de vida dels pacients. 10 Els actuals tractaments per al dolor neuropàtic no són satisfactoris, raó per la qual s'estan investigant nous fàrmacs que actuen sobre innovadores dianes moleculars.9

"Mundipharma està compromesa en el desenvolupament de nous tractaments per ajudar els pacients a suportar millor el seu dolor. Està previst fer nous estudis per avançar en la recerca del MR309 en l'àmbit de la neuropatia perifèrica induïda per la quimioteràpia i per tenir una base ferma en el posterior desenvolupament d'aquest innovador fàrmac per al tractament del dolor neuropàtic post quirúrgic", va afegir el Dr. Smith.

Eficàcia en el dolor post operatori agut

El MR309 també s'està investigant com a tractament del dolor postoperatori agut. Un eficaç control d'aquest tipus de dolor és cabdal en l'atenció als pacients quirúrgics i per reduir el risc de complicacions postoperatòries. 11

Habitualment, el dolor postoperatori es combat amb opioides, que s'acostumen a administrar per via intravenosa emprant un sistema d'analgèsia controlada pel pacient (ACP) que permet ajustar continuadament les dosis segons les seves necessitats. Tanmateix, els opioides sovint s'associen a diversos efectes secundaris, com sedació, mareig, nàusees, vòmits, estrenyiment, tolerància i depressió respiratòria.12 En aquest context, i un cop demostrat que els mecanismes neuropàtics i inflamatoris també estan implicats en el dolor postoperatori, s'ha generalitzat l'adició d'altres tipus d'analgèsics. 13

Els primers estudis preclínics amb el MR309 van demostrar que, després de l'administració sistèmica, aquest innovador antagonista de sigma-1 era eficaç per a potenciar l'analgèsia dels opioides sense provocar els fenòmens indesitjables que sovint s'associen a l'ús d'aquests fàrmacs, com la tolerància i una anòmala sensibilitat extrema al dolor. 14

Els resultats d'un estudi preliminar de fase II fet en pacients sotmeses a histerectomia programada no neoplàsica, presentats per primer cop en el 16è Congrés Mundial del Dolor, va mostrar que els efectes analgèsics de la medicació de l'estudi (MR309 o placebo) es van obtenir amb una quantitat total semblant de morfina autoadministrada i de rescat en tots dos grups de tractament. En altres paraules, no es van observar diferències pel que fa a la quantitat total de morfina administrada a tots dos grups de tractament. 15

L'administració del MR309 als pacients abans de la intervenció quirúrgica va registrar diferències en:

· la necessitat de medicació antiemètica concomitant 15
· la reducció dels efectes adversos aguts associats als opioides 15
· la reducció de la intensitat del dolor fins a 24 hores després de la cirugía 15
· la intensitat del dolor en les pacients que no es van autoadministrar morfina (como ACP) en els 30 minuts següents a la intervenció 15

"A partir d'aquestes dades de l'estudi preliminar de fase II, caldrà dur a terme altres estudis amb l'adequada capacitat per a investigar els efectes dels antagonistes de sigma-1 per al tractament del dolor postoperatori agut", va concloure el Dr. Smith.


Referencies Bibliogràfiquess

1. Vaqué A, Bruna J, Videla S, et al. MR309 (E-52862), a first-in-class sigma-1 receptor antagonist, in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy. An exploratory Phase II clinical trial. IASP 2016; Yokohama, Japan: Abstract 3287. Poster Number PTH 289
2. Argyriou AA, Bruna J, Marmiroli P, Cavaletti G. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): an update. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 82: 51-77.
3. Park SB, Goldstein D, Krishnan AV, et al. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity: A critical analysis. CA Cancer J Clin 2013; 63: 419-37.
4. Velasco R, Bruna J. Oxaliplatin Neurotoxicity. Curr Colorectal Cancer Rep 2014; 10: 303-12.
5. Mols F, Beijers T, Lemmens V, et al. Chemotherapy-induced neuropathy and its association with quality of life among 2- to 11-year colorectal cancer survivors: results from the population-based PROFILES registry. J Clin Oncol 2013; 31: 2699-707.
6. Albers JW, Chaudhry V, Cavaletti G, Donehower RC. Interventions for preventing neuropathy caused by cisplatin and related compounds. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD005228.
7. Hershman DL, Lacchetti C, Dworkin RH, et al. Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in survivors of adult cancers: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 1941-67.
8. Cebrecos J, Galvez R, Albesa N, et al. MR309 (E-52862), a first-in-class sigma-1 receptor antagonist, in chronic post-surgical neuropathic pain. An exploratory Phase II clinical trial. IASP 2016; Yokohama, Japan: Abstract 3317. Poster Number PTH 291
9. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 807-19.
10. Nicholson B, Verma S. Comorbidities in Chronic Neuropathic Pain. Pain Medicine 2004;5(1):S9-S27.
11. Kehlet H, Dahl JB. Anaesthesia, surgery, and challenges in postoperative recovery. Lancet 2003; 362: 1921–8.
12. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008; 11 (2 Suppl): S105-20.
13. Vadivelu N, Mitra S, Narayan D, et al. Recent advances in postoperative pain management.Yale J Biol Med 2010; 83: 11-25.
14. Vidal-Torres A, de la Puente B, Rocasalbas M, et al. Sigma-1 receptor antagonism as opioid adjuvant strategy: enhancement of opioid antinociception without increasing adverse effects. Eur J Pharmacol 2013; 711: 63-72.