E-58425

Indicación: Dolor moderado a intenso

Fase desarrollo: II

Partnering Status: Desarrollo EEUU: Esteve / Desarrollo fuera de EEUU: Mundipharma

Objetivos de desarrollo:

Incrementar la magnitud del efecto de eficacia sin aumentar los efectos adversos

En disposición a entrar en colaboraciones para el desarrollo y comercialización en EEUU

Resumen:

E-58425 es un nuevo agente terapéutico administrado por vía oral que está constituido por dos moléculas activas bien conocidas conformando una nueva entidad en forma de co-cristal que proporciona un beneficio analgésico y antiinflamatorio clínicamente significativo en comparación con el uso concomitante de ambas moléculas y sobre el perfil esperado de las combinaciones tradicionales a dosis fijas.

El racional detrás de E-58425 está basado en un enfoque multimecanístico con el objetivo de optimizar la analgesia multimodal. El concepto clave se basa en alcanzar un efecto analgésico superior debido al sinergismo resultante de la acción complementaria de 4 diferentes mecanismos de acción, bien establecidos y validados clínicamente para el alivio del dolor: agonismo del receptor μ-opioide, inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y serotonina, así como la inhibición de la COX-2.

Los datos farmacocinéticos obtenidos en humanos indican que, al establecer la comparación de E-58425 con la administración concomitante de los productos comercializados, E-58425 presenta diferencias significativas que pueden implicar una mayor eficacia (incluyendo el inicio de su acción) y una mejor seguridad y tolerabilidad.

En base a los datos obtenidos en humanos, no se espera observar problemas en relación a la seguridad del compuesto ni interacciones farmacocinéticas con otros fármacos de relevancia clínica entre los principios activos que forman la nueva entidad co-cristal.

E-58425 está sólidamente protegido mediante múltiples capas de propiedad intelectual (Ámbito de patentes), protección de datos y ventaja tecnológica.

RESUMEN EJECUTIVO

E-58425 es un nuevo producto co-cristal patentado constituido por dos principios activos Celecoxib y Tramadol.

E-58425 es una nueva entidad terapéutica y está siendo desarrollado para dolor agudo y crónico de grado moderado a intenso.

El riesgo global de desarrollo de E-58425 es moderado-bajo debido a que los dos principios activos del co-cristal se encuentran clínicamente caracterizados.

El beneficio de E-58425 deriva de dos aspectos fundamentales: 1) el sinergismo farmacodinámico (eficacia) de sus componentes, y 2) el comportamiento farmacocinético (con implicaciones clínicas terapéuticas), que resulta claramente distinto del funcionamiento observado con un enfoque combinado.

El beneficio terapéutico de E-58425 se alcanza con dosis inferiores (y por lo tanto más tolerables) de cada principio activo por separado. Esto se asociará a un mejor perfil de seguridad y un mejor ratio riesgo-beneficio.

Los resultados de fase II respaldan que E-58425 muestra una mayor eficacia y seguridad comparado con el placebo y un tratamiento estándar en pacientes con dolor agudo postoperatorio moderado o severo.

El alivio sustancial y clínicamente relevante del dolor obtenido a dosis bajas de E-58425 se asocia a un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad y a un mejor balance beneficio-riesgo.

E-58425 está sólidamente protegido mediante múltiples capas de propiedad intelectual (Ámbito de patentes), protección de datos y ventaja tecnológica. E-58425 co cristal, es un nuevo producto patentado en 2013.

CONCEPTO DE PRODUCTO

Tecnología de co-cristalización

Un co-cristal se define como una estructura cristalina formada por dos o más compuestos distintos, cuyas interacciones intermoleculares no son iónicas (como en el caso de las sales), sino fuerzas no covalentes débiles, como los puentes de hidrógeno o las interacciones π-π stacking. A diferencia de polimorfismos, que representan formas cristalinas distintas de un compuesto, un co-cristal procede de la síntesis química y no de una recristalización aleatoria.

La tecnología de co-cristalización puede modificar las propiedades fisicoquímicas del principio activo como la solubilidad, la tasa de disolución y la estabilidad. Como consecuencia, los co-cristales pueden tener propiedades diferentes que las de combinaciones simples. Estas propiedades iónicas pueden dar lugar a que se mejoren algunas características de relevancia clínica, como la absorción, la biodisponibilidad oral, y el inicio de acción.

ESTEVE ha desarrollado una extensa base de datos y know-how de sinergias de analgesia con diferentes mecanismos de acción, así como compuestos moleculares.

Este método incluye un análisis con los datos farmacológicos de ratios de interacción de los mecanismos de acción con el objetivo de identificar la eficacia sinérgica en el alivio del dolor asociado con una mejor relación beneficio-riesgo, es decir, la eficacia optimizada con mejores perfiles de seguridad y tolerabilidad.

A través de este análisis y evaluación de las características físico-químicas, datos farmacológicos, farmacocinética, metabolismo y los perfiles de seguridad, así como un enfoque del concepto del producto, ESTEVE identificó Tramadol y Celecoxib como candidatos ideales para el enfoque de co-cristal.

Prueba de concepto de co-cristal

E-58425 está diseñado, como una nueva entidad terapéutica y un nuevo producto, para proporcionar un comportamiento clínico significativamente diferenciado y mejorado.

E-58425 permite una administración óptima de ambos principios activos, aumentando el beneficio terapéutico global, con una mayor eficacia (alivio más adecuado del dolor) y un mejor perfil de seguridad, dando como resultado un ratio riesgo-beneficio optimizado.

Los datos clínicos de Fase I demuestran que la prueba de concepto valida el concepto de co-cristal.

RESUMEN CLÍNICO

E-58425 ejemplifica la analgesia multimodal optimizada

El objetivo de la analgesia multimodal consiste en la asociación de múltiples mecanismos de acción que actúan en lugares diferentes del sistema nervioso central y periférico para producir un mayoralivio del dolor.

E-58425 se beneficia de la actividad complementaria y sinérgica a través de 4 mecanismos moleculares validados clínicamente para aliviar el dolor.

La analgesia multimodal optimizada no es equivalente a la polimedicación o al uso de combinaciones de fármacos per se, puesto que la analgesia multimodal optimizada proporciona unalivio efectivo del dolor (en magnitud y rapidez) con niveles mínimos de efectos secundarios, interacciones medicamentosas y riesgos de seguridad.

E-58425 cumple los criterios de la analgesia multimodal optimizada con un importante perfil analgésico y anti-inflamatorio que se encuentra clínicamente diferenciado. En el cual participan dos principios activos en un ratio terapéutico óptimo, actuando a través de modos de acción complementarios y clínicamente validados (con poca o sin superposición en cuanto a condiciones de seguridad, tolerabilidad y metabolismo).

Los estudios de Fase I realizados en voluntarios masculinos y femeninos demuestran que E-58425 presenta un perfil optimizado y diferenciado en comparación con la administración concomitante de los principios activos.

Según los datos en humanos, no cabe esperar problemas de seguridad imprevistos ni interacciones farmacocinéticas de medicamentos que resulten clínicamente relevantes.

Se ha puesto en marcha un estudio de Fase II en dolor agudo de grado moderado a intenso con 420 pacientes:

Mayor eficacia en la seguridad y tolerabilidad en el tratamiento estándar.

Clínicamente relevante y alivio sustancial del dolor con dosis bajas de E-58425 asociado a un mejor perfil de seguridad y de tolerabilidad y a un mejor balance beneficio-riesgo.

FINANCIACIÓN PROYECTO

El proyecto E-58425 ha sido financiado mayoritariamente con recursos propios de Esteve, a los que se ha añadido una ayuda concedida por la Agencia de Competitividad de la Empresa (ACC1Ó) de la Generalitat de Catalunya en el marco de la línea de préstamos a proyectos de innovación industrial y desarrollo experimental a través del ICF (Institut Català de Finances).

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