Plataforma de Terapia Génica

First-in-class AT

El proyecto Sanfilippo se desarrolla bajo un Partenariado Público-Privado (PPP) entre ESTEVE y la UAB (Universitat Autònoma de Barcelona) para el desarrollo de terapias génicas para el tratamiento de las mucopolisacaridosis.

Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades metabólicas hereditarias provocadas por la ausencia o el mal funcionamiento de ciertas enzimas necesarias para degradar los glucosaminoglicanos, un tipo de azúcares de cadena larga que se encuentran en la matriz extracelular y en las membranas celulares.

El programa de terapia génica de Esteve se basa en los avances científicos más actuales desarrollados en el CBATEG (Centre de Biotecnología Animal i Terapia Gènica) de la UAB, por el grupo dirigido por la Prof. Fàtima Bosch.

El proyecto más avanzado dentro de este programa es el desarrollo de un nuevo tratamiento de terapia génica para el síndrome de Sanfilippo de tipo A, causado por la ausencia de heparán N-sulfatasa o sulfamidasa. Otros proyectos en la plataforma son una terapia génica para el síndrome de Sanfilippo B o mucopolisacaridosis tipo IIIB (MPSIIIB), que es causado por la falta de alfa-N-acetilglucosaminidasa, y un tratamiento de terapia génica para el síndrome de Hunter, o mucopolisacaridosis tipo II (MPSII ), que es causado por la falta de iduronato-2-sulfatasa funcional.

Sanfilippo A, Sanfilippo B y el Síndrome de Hunter se clasifican como enfermedades raras por su muy baja prevalencia. Estas enfermedades pueden presentar fenotipos que van desde atenuado a grave, dependiendo del grado de deterioro cognitivo. Para el fenotipo grave, los síntomas y signos de la enfermedad se asocian con retraso del desarrollo psicomotor y trastornos del comportamiento, que normalmente comienzan a aparecer entre los 1 y 4 años de edad. El perfil clínico evoluciona generando problemas graves de conducta, trastornos del sueño, retraso mental severo, problemas de movilidad, convulsiones, problemas respiratorios y deglución, entre otros, que finalmente llevan al paciente a un estado vegetativo. En los fenotipos graves, la mortalidad es temprana, ya que los pacientes raramente sobreviven más allá de la segunda década de la vida.

La plataforma de terapia génica consiste en el desarrollo de un vector viral que contiene la copia correcta del gen de mal funcionamiento para cada una de las enfermedades, es decir, sulfamidasa para MPSIIIA, alfa-N-acetilglucosaminidasa para MPSIIIB e iduronato-2-sulfatasa para MPSII. Estos vectores virales, tras la administración, entrarán en determinadas células de los pacientes, de modo que éstas incorporen el gen y lo expresen, produciendo el enzima que es constitutivamente defectuoso o está ausente.

Todos los programas han sido designados como medicamento huérfano tanto por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como por la Food and Drug Administration (FDA).

RESUMEN EJECUTIVO

Molécula: Nuevos medicamentos de terapia (génica) avanzada. Vector viral adeno-asociado del serotipo 9 (AAV9) que contiene:

MPSIIIA: el gen sulfamidasa humana (AAV9-sulfamidasa)

MPSIIIB: el gen de la alfa-N-acetilglucosaminidasa humana (AAV9- alfa-N-acetilglucosaminidasa)

MPSII: el gen iduronato-2-sulfatasa humana (AAV9-iduronato-2-sulfatasa)

Mecanismo de acción: Inducción de la expresión constitutiva de larga duración de la enzima correctiva. Aproximación terapéutica destinada a ser un tratamiento para corregir la causa específica de la enfermedad y las alteraciones patológicas que produce, tanto neurológicas como somáticas.

Vía de administración: Intracerebroventricular (ICV) inyección en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

Etapas de Desarrollo:

MPSIIIA: Inicio de ensayos clínicos a principios del Q1 2018.

MPSIIIB: preclínica

MPSII: preclínica

Situación regulatoria (MPSIIIA, programa más avanzado):

Designado como medicamento huérfano tanto por la EMA como por la FDA.

Se ha realizado el Asesoramiento Científico de la Agencia Española de Medicamentos (AEMPS).

Se ha realizado el Asesoramiento Científico (Protocol Assistance) con la EMA.

Plan de Investigación Pediátrica en discusión con el Comité Pediátrico de la EMA.

Propiedad intelectual:

MPSIIIA: Solicitud de patente del producto publicada el 15 de diciembre de 2011 (WO2011/154520 A1). Otras solicitudes de patentes en proceso.

MPSIIIB: solicitud de patente de producto publicada el 13 de mayo de 2015 (WO 2015/173308 A1). Otras solicitudes de patentes en curso.

MPSII: solicitud de patente de producto presentada.

Publicaciones:

MPSIIIA:

-Haurigot V. et al. Whole body correction of mucopolysaccharidosis IIIA by intracerebrospinal fluid gene therapy. The Journal of Clinical Investigation, 2013, Jul 1

-Haurigot V. and Bosch F, Toward a gene therapy for neurological and somatic MPSIIIA. Rare Diseases, 2013, Dec 12, 1:e27209

MPSIIIB:

-Ribera A. et al. Biochemical, histological and functional correction of mucopolysaccharidosis Type IIIB by intra-cerebrospinal fluid gene therapy. Human Molecular Genetics, 2015, 1–18

GÉNESIS DEL PROYECTO

Colaboración entre ESTEVE y el grupo de investigación de la Dra. Fàtima Bosch del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica de la Universidad Autónoma de Barcelona (CBATEG-UAB) reconocido a nivel internacional, iniciada tras los resultados preliminares obtenidos por el grupo de la Dra. Bosch ante la posibilidad de abordar el tratamiento de estos pacientes mediante la terapia génica. Este proyecto fue iniciado en el CBATEG a raíz de la petición de la Asociación MPS-Fabry España.

El laboratorio de la Dra. Bosch (CBATEG-UAB) se encarga de los estudios en modelos animales yESTEVE de las actividades regulatorias y de protección de la propiedad intelectual e industrial, así como de la coordinación de la producción de medicamento bajo GMP (buenas prácticas de fabricación) y de los estudios de desarrollo preclínico y clínico.

ESTEVE posee los derechos exclusivos comerciales en todo el mundo.

PERFIL PRECLÍNICO (MPSIIIA, programa más avanzado)

Se han realizado pruebas de farmacología, farmacocinética (biodistribución) y análisis de tolerabilidad en un modelo animal de ratones MPSIIIA (ratones que espontáneamente son deficientes en el gen que expresa la sulfamidasa) y en perros Beagle, como modelo animal grande, para estudiar su biodistribución utilizando diversas vías de administración.

Los ratones MPSIIIA reproducen con precisión esta enfermedad humana devastadora incluyendo la neurodegeneración, la neuroinflamación, la hepato-esplenomegalia, y la disminución de la esperanza de vida.

Los resultados preclínicos respaldan la eficacia y seguridad de esta aproximación terapéutica.

ESTADO ACTUAL DEL PROYECTO (MPSIIIA)

Estudio de historia natural del síndrome de Sanfilippo A en curso.

Desarrollo de la producción con calidad farmacéutica (GMP) para Sanfilippo A.
Siendo un proceso muy complejo y un reto importante al que nos enfrentamos, se están desarrollando los pasos necesarios para la correcta fabricación que permita disponer de muestras para el desarrollo clínico.

En la actualidad se está llevando a cabo el primer estudio clínico de Fase I/II en pacientes con Síndrome de Sanfilippo A de acuerdo al protocolo autorizado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Información disponible en el Registro Europeo de Ensayos Clínicos (https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2015-000359-26/ES#E)

En estos momentos no estamos en disposición de suministrar el medicamento para uso compasivo ya que el proyecto está todavía en una fase demasiado temprana.

FINANCIACIÓN PROYECTO

El proyecto Sanfilippo ha sido financiado mayoritariamente con recursos propios de Esteve, a los que se han añadido ayudas con cargos al presupuesto de gastos del Ministerio de Economía y Competitividad y al Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad en convocatorias competitivas del Gobierno de España para proyectos de investigación, en las que el proyecto fue reconocido por su excelencia científica.

Esteve no ha solicitado ni recibido nunca financiación de asociaciones de pacientes ni particulares.

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